五年前的“旧金山事件”虽已平息，但是帝王组织对泰坦巨兽的研究从未停止。这一日，位于61号基地的巨兽摩斯拉破茧而出。艾玛·罗素博士（维拉·法米加 Vera Farmiga 饰）利用手中的声波设备与暴走的摩斯拉建立联系，可是突然闯入的雇佣兵却将一切引向不可预测的方向。原来劫走艾玛的艾伦（凯尔·钱德勒 Kyle Chandler 饰），试图借助声波设备唤醒正沉睡在冰川中的远古巨兽基多拉。另一方面，芹泽博士（渡边谦 饰）辗转找到马克（凯尔·钱德勒 Kyle Chandler 饰），希望他能一同救回马克的前妻——艾玛博士。
然而事态逐渐失控，在人类欲望的趋势下，巨兽相继苏醒，更大的灾难笼罩在地球上空……